化学致癌作用chemical carcinogenesis

化学物引起人或动物发生恶性肿瘤的作用，这类化学物称为化学致癌物。这种致癌作用可表现为发癌率的增高，或发生时间的缩短，或两者均有。对应否包括良性肿瘤的发生，看法不一，严格来讲，致癌作用只应局限于能引起恶性肿瘤。致癌的原因尚未阐明，但其发生率确实可因辐射、病毒感染、免疫缺陷以及接触某些化学物质而增高。
简史 1775年波特(Percivall Pott)在英国首先观察到许多阴囊皮肤癌的病人是长期接触煤烟和煤焦油的扫烟囱工人。20世纪初期，日本学者用动物试验证实煤焦油可以诱发兔耳皮肤癌； 1930年英国肯纳韦(Ernest Kennaway)等从煤焦油中分馏出苯并(a)芘、三甲基胆蒽等多环芳烃致癌物。近年来，农药与肿瘤的关系已引起重视，如杀虫脒、杀草强、杀螨特、六氯苯和开蓬(Chlordecone)等可导致动物发生癌变，对人体有潜在的致癌危险性。
致癌机理 随着分子生物学和细胞生物学的迅速发展，提出了多种化学致癌机理学说，主要有体细胞突变学说(somatic mutation theory)和非突变学说(non mutation theory)两种。
体细胞突变学说 从分子生物学的水平来解释肿瘤的发生，认为体细胞中的DNA发生突变，而使正常细胞转化成为癌细胞的观点。当化学致癌物对DNA产生损伤后，由于损伤的性质和程度不同，其后果亦不同。当损伤严重时，可致细胞迅速死亡； 当损伤较轻时可通过适当修复回复到原来的正常状态，只有当修复不当或错误修复时，突变才得以固定，显示DNA结构和功能的改变，就有可能使细胞癌变。1941年劳斯(Rouse)和贝伦布卢(Berenblum)从细胞生物学的角度认为化学致癌物引起肿瘤形成可分为启动阶段(initiating stage)和促进阶段(promoting stage)。在启动阶段，启动剂引发正常细胞恶变，这是致癌过程中重要的一步，以后致癌物本身可能不再继续存在于体内，但已引起的恶变细胞不再逆转，且可以增殖；在促进阶段，促进剂能促进恶变细胞的生长及增殖，其作用有明显的剂量一反应关系，停止接触后，作用即消失。严格地讲它不属于致癌物而是辅助致癌物，只起到促进致癌作用。许多强致癌物均具有启动和促进作用，因此称为完全致癌物。
非突变学说 认为基因本身并未发生改变而是基因调控和表达发生改变，使细胞分化异常而导致癌变的观点。把小黑鼠的畸胎瘤细胞移植到小白鼠的胚泡中，其后生出的小鼠毛色黑白相间，但没有肿瘤。这种现象说明移入的畸胎瘤细胞在这个杂合胚胎中是存活的，并且它对毛色控制的基因得到了表达，但是不出现肿瘤，说明原来的畸胎瘤不一定是基因突变，而可能是基因功能表达异常。
化学致癌物生物学鉴定 包括动物致癌试验和流行病学调查等。
动物诱癌试验 检测受试物或其代谢产物是否具有致癌或诱发肿瘤作用的重要方法之一。对于新农药或应用不久的农药，不可能得到接触人群流行病学调查资料，因此动物致癌试验占有特别重要地位，并应注意以下问题： ❶选择敏感的种属和品系。常用者为雌雄小鼠、大鼠或地鼠等。因为它们的寿命相对较短，在药理学和毒理学试验中已广泛应用，积累了大量有关它们的生物化学和病理学资料。为了能科学地评价试验结果，最好采用自发肿瘤率较低的纯系品种。
❷试验用刚断奶的动物，此时动物较敏感，同时观察期限亦较长。
❸剂量。最高剂量组应以引起动物出现毒性表现而不致死，也不发生因肿瘤以外的因素而导致寿命缩短； 最低剂量组应不影响动物的正常生长、发育和寿命，也就是说不引起任何毒性反应。中间剂量组应该处于最高和最低剂量组之间，以便观察剂量一反应关系。
❹要有足够的供试动物数，以便试验结束时进行统计分析。每个剂量组雌雄小鼠至少各50只；大鼠至少各30只。
❺给药途径应密切结合人群接触情况。一般采用经口、吸入或涂敷皮肤等。
流行病学调查 许多化学物质的致癌性是根据职业性接触人群的流行病学调查而确定的。因此确定化学物对接触者是否有致癌作用，必须对接触人群进行流行病学调查。在流行病学调查中，首先要在接触量大、时间长的人群中进行。例如农药的生产工人、包装工人以及施药人员和发生过中毒的病例。如果能在调查对象中，按接触不同剂量分组，得到剂量一反应关系的资料，则更能说明接触剂量、接触时间与肿瘤发病率或肿瘤潜伏期之间的相关性，这将有助于阐明受试药物对接触者是否有致癌作用。
流行病学调查常受许多复杂因素的影响，如农药生产工人和接触人群的流动以及同时接触多种农药和其他因素，由于多种因素的干扰将影响所得结果的准确性，因此要证实或否定受试农药的致癌作用，需要有计划、有组织地对大量接触人群进行回顾或前瞻调查，有时需要连续十几年的长期观察和积累资料，才能获得有价值的结果。例如在动物长期试验中发现滴滴涕能引起啮齿类动物肝脏肿瘤； 艾氏剂和狄氏剂能使小鼠致癌。但是，反复多次地对接触人群进行体格检查及化验室检验，并未能发现长期接触此类农药的工人中肿瘤发病率与这种化合物之间的任何联系，对其中接触时间长的、接触剂量高的工人还测定了血液中胎甲球蛋白，全部为阴性结果。从而，至今也未证实滴滴涕、艾氏剂及狄氏剂对人类的致癌性。一般说来，有了人群流行病学调查资料，即使动物测试证据不足，也可以肯定为致癌物。相反，只有动物测试结果而无人群流行病学调查依据，就难以肯定被检物为致癌物，只能认为是可疑或潜在的致癌物。