化学物联合作用combined effect of chemi-cals

多种化学物同时或先后作用于机体，对机体所引起的总效应。数种化学物对机体所产生的生物学作用与单一化学物有所不同。在机体中，这些化学物之间和它们与机体之间往往呈现十分复杂的相互作用，包括对吸收、分布、生物转化、排泄或毒效应的互相影响等。因此，在实际工作中，进行化学物的联合作用的卫生学评价对农药毒理学、工业毒理学、环境毒理学都具有现实意义。
作用方式 化学物的联合作用一般可分为四种作用方式： ❶相加作用(summation)。各化学物为化学同系物，具有相同的毒作用靶标器官，则其对机体产生的总效应，就等于各个化学物单独效应的总和。例如稻瘟净与乐果，许多刺激性气体如麻醉毒物多表现为相加作用；
❷协同作用。当两种化学物联合作用时，其中一个化学物可使另一化学物的毒性增强，其毒作用超过两者之和，也称增强作用或增效作用。例如苯硫磷与马拉硫磷、苯硫磷与乐果等；
❸颉颃作用。各化学物相互作用对机体产生的总效应，低于各化学物单独效应的总和。例如对硫磷与马拉硫磷，对硫磷与谷硫磷等；
❹独立作用。各化学物由于其各自毒作用受体、部位、靶器官的不同，所引起的生物效应也互不干扰，从而表现为各化学物的各自独立效应。例如酒精与氯乙烯等。许多研究结果证明，农药的联合作用多表现为相加作用。
作用机理 化学物对机体的联合作用机理极为复杂 ，至今仍在研究探讨。初步认为联合作用可能与酶的抑制、复能、诱导、化学物的相互竞争作用以及吸收、排泄等的影响有关。❶对酶的影响。例如氯化烃可以诱导肝微粒体酶系，增高酯酶活性，加速机体内有机磷农药的代谢率，降低其毒性； 又如已知马拉硫磷对哺乳动物是低毒的，因为哺乳动物体内有羧酸酯酶，能迅速地水解马拉硫磷，然而当苯硫磷存在时，它能抑制羧酸酯酶的活性，致使马拉硫磷显示出毒性。
❷竞争作用。当化学物以离子、分子或胶体状态参予循环时，主要与白蛋白结合。两种化学物同时存在时，常常争夺白蛋白。例如苯基丁氮酮可争夺已与杀鼠灵结合的白蛋白，使杀鼠灵在血浆中的浓度增高，抗凝血作用增强，使其毒性增高。又如敌枯双在体内代谢生成氨基噻二唑，可以取代辅酶Ⅰ 中的烟酰胺，形成辅酶Ⅰ的类似物，使辅酶Ⅰ失活。若同时给予烟酰胺，则可以与敌枯双的代谢物竞争辅酶Ⅰ，从而减弱了敌枯双的毒作用。
❸化学物的吸收、排泄可能受到另一化学物的干扰。在吸收过程中，一种化学物可以改变细胞膜的渗透性，使其他物质通过膜或其空隙时受阻，从而影响其他化学物的吸收。
评价方法 评价化学物的联合作用常用下述两种方法。
预期与实测LD₅₀的对比法 首先测出各化学物的LD₅₀，假设各化学物的联合作用是相加作用，计算出混合物的预期LD_50,其公式(自D.J.Finney)如下：

式中 A,B，……，N代表各化学物；a,b，……，n分别为化学物A,B，……、N各组分在混合物中所占的重量比例，所以a+b+……+n=1。通过动物试验测定出混合物的LD₅₀，然后再求出混合物的预期LD₅₀与实测混合物LD₅₀的比值。按比值的大小来确定化学物联合作用的方式。一般认为比值在0.4～2.5之间为相加作用； <0.4表示颉颃作用； >2.5表示协同作用。
如测得敌百虫经口LD₅₀为501毫克/千克体重，乙酰甲胺磷为353毫克/千克体重，敌百虫和乙酰甲胺磷的7:3混合物为630毫克/千克体重，可算出混合物的预期LD₅₀为445毫克/千克体重，比值为0.71，说明敌百虫与乙酰甲胺磷的联合作用为相加作用。
等效应线图法 利用两种化学物各自的等效应线与其混合物等效应线的关系，来判断两种化学物联合作用性质的方法。这种方法只能评价两个化学物的联合作用。用同种属动物，经相同途径给药，分别求出两种化学物的 LD₅₀及其95%可信限，然后以纵坐标表示A化学物的剂量范围；以横坐标表示B化学物的剂量范围。分别将两种化学物在纵坐标与横坐标上的LD₅₀值及95%可信限的上下限值连成三条直线（见图）。按混合物LD₅₀值中两个化学物各含的实际剂量，分别在相应的坐标线上找到各自的剂量位置。并由相应剂量点作垂直线，视其交点的位置进行评定。如交点落在两个化学物95%可信限的上下两条线之间，则为相加作用；落在95%可信限下限以下，则为协同作用； 落在95%可信限上限以上，则为颉颃作用。

等效应线示意图
（据刘毓谷等）

Su:相加作用；at:颉颜作用；S:协同作用